▎Armstrong
EGFR突变是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的驱动基因突变。在欧美国家NSCLC患者中，EGFR突变比例为15.9%[1]，而在中国NSCLC患者中，这一比例高达28.2%，肺腺癌中比例更可高达 50.2%[2]。
尽管第三代EGFR-TKI作为EGFR突变晚期NSCLC的标准疗法显著延长了无进展生存期(PFS)，但其疗效终将被耐药打破。后续EGFR-TKI联合化疗的治疗策略虽有额外的生存获益，但安全性低于EGFR-TKI单药治疗，适用人群有限且会影响后续治疗。如何在疗效和安全性之间找到更理想的平衡，成为临床亟待解决的难题。
ADC成破局关键 Trop2 ADC获批上市
作为近年来备受关注的新兴治疗手段，ADC在实体瘤领域频频获得突破。今年3月，Trop2 ADC芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)基于关键临床OptiTROP-Lung03研究的积极结果，在中国获批用于经治的EGFR突变晚期NSCLC患者。自此，芦康沙妥珠单抗成为全球首个获批肺癌适应症的TROP2 ADC，并证实ADC药物能为EGFR-TKI耐药NSCLC人群带来显著的生存获益。
OptiTROP-Lung03是一项随机、对照、多中心关键注册性研究，旨在评估sac-TMT对比多西他赛用于既往接受过EGFR-TKI和含铂化疗治疗(序贯或联合)的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性，该项研究数据将于近日以口头汇报的形式在ASCO年会上发布。
根据ACSO官网公布的摘要显示，OptiTROP-Lung03研究共入组137例患者，按2:1随机分配至sac-TMT组和多西他赛组，中位随访12.2个月(数据截至2024年12月31日)。数据表明，与多西他赛相比，sac-TMT显著提升BICR评估的ORR至45.1%(vs 15.6%，单侧p=0.0004)，延长BICR评估的mPFS至6.9个月(vs 2.8个月, HR=0.30)和INV评估的mPFS至7.9个月(vs 2.8个月, HR=0.23)。同时研究显示，即使多西他赛组有36.4%患者进展后交叉接受芦康沙妥珠单抗治疗，sac-TMT仍可降低51%的死亡风险(HR=0.49，p=0.007);而因交叉给药通过RPSFT模型校正OS结果显示，sac-TMT可降低更多的死亡风险达64%，mOS未达到vs多西他赛组9.3个月。在安全性方面，sac-TMT组≥G3 TRAE发生率为56.0%，低于多西他赛组的71.7%，未报告间质性肺病(ILD)。
这一结果表明，sac-TMT用于经治的EGFR突变晚期NSCLC患者，可显著改善ORR、mPFS和mOS，且安全性可控。
“围剿”EGFR突变NSCLC Sac-TMT一马当先
在ADC的竞争赛道中，EGFR突变NSCLC已成为“兵家必争之地”。
今年1月，阿斯利康/第一三共Trop2 ADC新药Dato-DXd治疗EGFR突变NSCLC的上市申请获得FDA受理，该申请是基于II期TROPION-Lung05研究和III期TROPION-Lung01研究的117例患者汇总分析。研究数据显示，ORR为42.7%，mDOR为7.0个月，mPFS为5.8个月，mOS为15.6个月。安全性方面，ILD发生率为4%。
默沙东/第一三共HER3 ADC也在积极拓展EGFR突变NSCLC适应症。其II期HERTHENA-Lung01研究入组了225名患者，ORR为29.8%，mDOR为6.4个月，mPFS为5.5个月，mOS为11.9个月。
反观国内，石药集团于今年AACR大会上公布的I期小样本临床数据显示：其EGFR ADC在既往经EGFR TKI和铂类化疗治疗均失败的EGFR突变非鳞NSCLC患者中，ORR和DCR分别为33.3%和92.3%。此外，百利天恒EGFR/HER3 ADC也针对同一适应症开展了早期临床研究，ORR为52.5%，mDOR为8.5个月，mPFS为5.6个月。
尽管多款ADC在EGFR突变NSCLC适应症获得了积极数据，OptiTROP-Lung03仍然是首个取得成功的关键临床研究，并且疗效数据优异：sac-TMT mPFS可达7-8个月，数值高于其它创新管线5-6个月，同时可降低超50%死亡风险，带来临床意义上的生存获益。从安全性角度来看，sac-TMT暂未发生ILD风险，更优的安全底座助力其疗效发挥。此外，基于OptiTROP-Lung03的惊艳数据，sac-TMT已成为全球首个获批用于肺癌的TROP2 ADC，或将改变全球EGFR突变NSCLC的治疗格局。
除常见突变外，EGFR罕见突变患者因缺乏有效的治疗手段，临床上始终是高度未满足人群，而sac-TMT在罕见突变群体中的表现同样可圈可点。
其针对EGFR罕见突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的II期临床研究显示：ORR为35.7%，DCR为85.7%，mPFS为9.5个月，mDoR尚未达到。非ex20ins罕见突变组ORR为34.8%(8/23)，mPFS为10.9个月;ex20ins突变组ORR为36.8%(7/19)，mPFS为 9.0个月。未发生导致治疗终止或死亡的TRAE，也未报告ILD或肺炎。
研究结果说明，在罕见EGFR突变领域，sac-TMT同样具有显著的临床活性和可控的安全性，这些数据不仅巩固了其在EGFR突变(经典+非经典)晚期NSCLC治疗领域的领航地位，也为其在该疾病领域的深入拓展埋下伏笔。
从后线迈向前线，全球ADC竞速开启
除sac-TMT之外，默沙东/第一三共HER3-DXd治疗EGFR突变NSCLC的III期临床最新数据也于ASCO官网公示。
HERTHENA-LUNG02研究主要针对EGFR-TKI治疗后但未经化疗治疗的患者，ORR为35.2%，mPFS为5.8个月(HR为0.77)，mOS数据尚不成熟，≥3级不良事件发生率为73%。从数据上看，sac-TMT即便用于更后线治疗，仍在ORR、mPFS的疗效数据上表现更优，能降低更高的死亡风险，安全窗口更大，这为其进一步延展至更前线的治疗场景提供了有力支撑。
总结
在非小细胞肺癌这一治疗赛道中，芦康沙妥珠单抗正逐步展露出“同类最佳”的潜力，其不仅在经典突变、罕见突变NSCLC患者中展现出可观的疗效，也以优异的安全性打开了更广阔的治疗可能。
目前，芦康沙妥珠单抗已获批治疗三阴性乳腺癌与EGFR突变NSCLC，并在多个细分适应症上处于关键注册临床或NDA阶段。相信随着更多适应症与联合疗法的拓展和获批，这一ADC药物将成为国产创新药国际化的标杆管线，助力肿瘤治疗进入更精准、更安全的新时代。
参考文献：
[1] Pisapia P, Russo A, De Luca C, et al. The relevance of the reference range for EGFR testing in non-small cell lung cancer patients[J]. Lung Cancer, 2024, 198: 108002.
[2]中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志. 2023;45(9):741-762.
